Existen evidencias arqueológicas de la ocupación de los incas, por lo menos desde hace 4000 años.
Tanto el piedemonte como los valles de Uspallata y del río Mendoza fueron ocupados por grupos étnicos que precedieron a los Incas en la utilización del medio cordillerano y precordillerano para su subsistencia.
Durante el siglo XV y hasta la penetración española, se produjo la incorporación del área que hoy denominamos Corredor Andino, al imperio incaico. El valle de Uspallata se constituía entonces en una encrucijada de caminos. El Camino del Inca, aún visible, es fiel testimonio de la comunicación entre pueblos ubicados a ambos lados de la Cordillera de los Andes.
Desde el altiplano peruano-boliviano, el Camino del Inca desciende por el lado chileno y penetra en el Corredor Andino por los valles de la precordillera. El camino llega hasta el Río Mendoza y continúa bordeándolo hacia los pasos de la cordillera.
La etapa colonial
En 1548, se establece la Capitanía General de Chile, a la cual correspondían extensos territorios al Este de la Cordillera de los Andes y también la región cuyana. Esta última fue comenzada a explorar por Francisco de Villagra en 1551, siendo este el primer español enviado por el gobernador de Chile Pedro de Valdivia.
Más tarde y por orden de otro mandatario español en Chile (García Hurtado de Mendoza) que encomendó al Capitán Pedro del Castillo que poblara la zona, se fundó el 2 de marzo de 1561 la ciudad de Mendoza; en el Valle de Huentata cerca de la margen izquierda del canal Guaymallén. Es en este momento cuando la fruticultura se convierte en la principal actividad económica, dado que gracias al trabajo de los nativos (sometidos voluntariamente o reducidos por la fuerza y convertidos al cristianismo) este primitivo asentamiento comenzó a prosperar.
Cuando se crea el Virreinato del Río de la Plata en 1776, esta región pasa a depender del mismo, dadas las dificultades de comunicación con Chile. Luego de los procesos revolucionarios de 1810, se crea la Intendencia de Cuyo separándose de la Gobernación de Córdoba. Las guerras por la independencia constituyen entonces un factor clave para intensificar y diversificar la producción agrícola, extender el riego artificial y vender tierras fiscales. Asimismo, esto generó que se debilite la defensa contra los ataques de Puelches y Pehuenches. Después de la guerra civil y el proceso que culmina con la sanción de la Constitución Nacional, Mendoza declara su propia constitución, aprobada el 14 de diciembre de 1854, siendo la primera provincia en hacer esto.
El ferrocarril transandino
Desde fines de la colonia, hasta la iniciación de las obras del FFCC, el camino fue recibiendo población, equipamiento y la localización de las primeras actividades productivas, de ganadería y agricultura de subsistencia, y continuó siendo lugar de paso de mercancías desde y hacia el Pacífico.